Entre los pueblos originarios de esta región al momento de la llegada de los europeos, se hallaban los tobas, timbúes, mocovíes, pilagás, guaycurúes, quiloazas y guaraníes. Eran nómades, vivían de la caza, la pesca y la recolección de frutos.
El primer asentamiento europeo data de 1527, en la confluencia de los ríos Paraná y Carcarañá, cuando Sebastián Gaboto de paso hacia el norte, fundó el fuerte de Sancti Spíritu, que fuera destruido dos años más tarde por los indígenas.