Después de la Revolución del 25 de mayo de 1810, el régimen de las Gobernaciones Intendencias se mantuvo y Santa Fe continuó dependiendo de Buenos Aires hasta el 26 de abril de 1815 cuando designó su propio gobernador.

El 5 de junio de 1810 llegó a Santa Fe el enviado de la Primera Junta de Buenos Aires, coronel José Espínola, entregando al teniente de gobernador Prudencio de Gastañaduy la comunicación de la instalación de la Junta tras la Revolución de Mayo, y pidiendo el nombramiento de un diputado. Se fijó la fecha del 9 de junio para celebrar un cabildo abierto para nombrar a éste, pero una disputa entre los partidarios de Juan Francisco Tarragona y de Francisco Candioti lo impidió. El 19 de junio, Mariano Moreno ordenó al teniente de gobernador Gastañaduy que viajara a Buenos Aires, quedando en su lugar provisoriamente el alcalde de primer voto Pedro Tomás de Larrechea y como comandante militar Melchor de Echagüe y Andía. El 10 de agosto de 1810 la Junta nombró como nuevo teniente de gobernador al coronel Manuel Ruiz.

El 22 de septiembre Manuel Belgrano recibió la orden de realizar una Expedición Libertadora al Paraguay, por lo que se le extendió autoridad sobre la jurisdicción de Santa Fe. Incorporó a la expedición el 1 de octubre a la Compañía de Blandengues de Santa Fe, compuesta por 40 soldados y 60 reclutas, y ordenó que se formara una segunda compañía con otros 100 hombres al mando del capitán Agustín Martín Dacosta.[6] El 16 de octubre las fuerzas cruzaron a la Bajada (actual Paraná y entonces dependiente de Santa Fe).

El 18 de diciembre se reunió el cabildo abierto, que nombró diputado a Tarragona.

El 10 de febrero de 1811 se crearon las juntas provinciales, instalada por Ruiz en Santa Fe el 23 de julio de 1811, Estuvo constituida por: José Ignacio Echagüe y Francisco Alsogaray. El 14 de febrero de 1812 asumió como teniente de gobernador el teniente coronel Juan Antonio Pereira, quien por oden del Primer Triunvirato disolvió la junta provincial.

El 5 de diciembre de 1812 asumió como teniente de gobernador el coronel Antonio Luis Beruti.

El 27 de febrero de 1812 Belgrano estableció las baterías Libertad e Independencia a orillas del río Paraná, en Rosario e hizo jurar ese día por primera vez la bandera nacional a sus soldados.

El 3 de febrero de 1813 en las costas del Convento de San Lorenzo, el general José de San Martín libró su único combate en territorio argentino, que casi le cuesta la vida. En junio de 1813 se hizo cargo de la tenencia de gobierno Luciano Montes de Oca hasta febrero de 1814, cuando le siguió brevemente el coronel Ignacio Álvarez Thomas y el 9 de mayo Eustaquio Díaz Vélez